Цинк и COVID-19

Применение цинка при COVID-19

Одновременно у больных снижается продукция естественных противовирусных агентов, в том числе интерферона-γ (IFN-γ). Важным элементом профилактики и лечения заболевания является использование иммуномодуляторов, в том числе и нутриентов – компонентов нашего повседневного питания. Такой подход, именуемый иммунопитанием, применяется и по отношению к COVID-19. Одним из наиболее значимых нутриентов, обладающих выраженной иммномодулирующей активностью, является цинк.

Группой ученых из Индии и Италии написан обзор о применении цинка в рамках иммунопитания при COVID-19. Цинк – это второй по распространенности микроэлемент в организме человека после железа. Протеом, т.е. совокупность белков, включающих в свой состав цинк, составляет около 3000, т.е. микроэлемент абсолютно необходим для многих клеточных функций. Более 50 лет назад дефицит цинка был признан заболеванием, проявлением которого является иммунная дисфункция, задержка роста, гипогонадизм (недостаточность функции мужских половых органов – яичек; поэтому цинк и именуют «мужским минералом»), когнитивные нарушения (расстройства памяти, умственной работоспособности), нарушение целостности барьера респираторного эпителия, хроническое воспаление, окислительный стресс; минерал выполняет сигнальной молекулы, участвуя во многих метаболических процессах особенно важно, цинк играет важнейшую роль в физиологии иммунной системы, дефицит его вызывает иммунодефициты - снижение выживаемости иммунных клеток, ухудшение таких их функций, как фагоцитоз, способность уничтожать клетки-мишени и выработку цитокинов.

При недостатке цинка происходят явления атрофии тимуса (вилочковой железы) и лимфоидной ткани, где происходит образование иммунокомпетентных клеток, что вызывает лимфопению (снижение количества лимфоцитов), снижение их активности. Все эти свойства цинка особенно значимы сейчас, на фоне пандемии COVID-19. Значимость цинк для системы иммунитета на фоне COVID-19 заключается в том, что он поддерживает противовирусный иммунитет, на порядок усиливая действие такого значимого противовирусного белка-интерферона, как IFN-α, снижает уровень провоспалительных цитокинов и, наоборот, повышает содержание противовоспалительного цитокина IL-2, стимулирует выработку макрофагами IL-12, который, в свою очередь, активирует естественные клетки-киллеры и цитотоксические Т-клетки, предотвращает проникновение вируса в клетки и смягчает повреждения, вызванные окислительным стрессом и гипервоспалительной реакцией. Высокие внутриклеточные концентрации цинка подавляют размножение (репликацию) вирусов РНК типа, в том числе SARS-CoV-2, вызывающий нынешнюю коронавирусную инфекцию. Цинк осуществляет это путем блокирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), основного фермента многопротеинового комплекса репликации и транскрипции вируса, который имеет решающее значение для копирования вирусной РНК. Кроме того, цинк препятствует связыванию вируса SARS-CoV-2 с ангиотензин-превращающим ферментом 1 – основными «воротами» проникновения патогена в организм человека. (Pal A. Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials / Biol Trace Elem Res. 2020, 1–11).

Сотрудники Института Молекулярной Биологии Университета Ульм, Германия обсуждают противовирусный эффект цинка в предупреждении и лечении COVID-19 с точки зрения его участия в образовании белков с любопытным названием «цинковый палец» (англ. zinc finger, или просто ZAP). Эти структуры были идентифицированы сравнительно недавно с помощью методов молекулярной биологии сейчас их описано уже около 750! ZAP – это небольшой белковый модуль, стабилизированный одним или двумя ионами цинка, который взаимодействует с ДНК, РНК, другими белками или небольшими молекулами. Основными группами белков с «цинковыми пальцами» являются ДНК-связывающие факторы транскрипции, т.е. структуры, опосредующие считывание наследственной информации с молекул ДНК. Эти белки контролируют синтез различных видов РНК, ряд из которых активно участвуют в поддержании гомеостаза и регуляции функции иммунной системы. Показано, что «цинковые пальцы» экспрессируются в клетках легких человека, преимущественно нацелены на определенные сочетания в последовательностях РНК вируса SARS-CoV-2 и способны ограничивать его распространение. Оказалось также, что все противовирусные интерфероны не только подавляют коронавирус SARS-CoV-2, но и дополнительно индуцируют образование ZAP. И этот эффект, в свою очередь, также ограничивает репликацию (размножение) SARS-CoV-2 в клетках легких человека, особенно при лечении интерферонами IFN-α или IFN-γ. В целом, полученные результаты показывают, что «цинковый палец» является важным эффектором врожденного ответа против SARS-CoV-2 и ограничивает этот пандемический вирусный патоген, что может способствовать разработке эффективных иммунных методов лечения против COVID-19 на основе цинка (Nchioua R. SARS-CoV-2 Is Restricted by Zinc Finger Antiviral Protein despite Preadaptation to the Low-CpG Environment in Humans / mBio, 2020, 11 (5):e01930-20).

Действительно ли существует зависимость между уровень цинка в крови и риском развития COVID-19? Работы на ту тему были проведены в нескольких медицинских учреждениях. В ходе исследования, выполненного в Гейдельбергском университете, Германия, часть анализов была сделана у больных, излечившихся от заболевания, а другая часть – у умерших. Для сравнения использовались данные по содержанию в крови этого микроэлемента у здоровых людей. Концентрации Zn в образцах крови больных и здоровых людей составляли 717,4 и 975,7 мкг/л, соответственно, т.е. у больных были ниже почти на 27%. Причем, у 73,5% умерших и 40,9% выздоровевших они были ниже порогового значения для содержания цинка - 638,7 мкг/л. Учитывая, что при COVID-19 происходит также снижение содержания селена – еще одного важного минерала-иммуномодулятора, авторы работы определяли в крови участников исследования уровень его переносчика белка селенопротеина (SELENOP). Нижний порог его содержания составляет 2,56 мг/л. Комбинированный дефицит цинка и селена наблюдался всего в 0,15% образцов крови у здоровых людей, у 19,7% вылечившихся пациентов с COVID-19 (т.е. встречался у них в 131 раз чаще!) и у 50,0% умерших от COVID-19 (т.е. у этой группы людей он был в 33 раза чаще!). Авторы работы считают, что оценка содержания в крови цинка и селенопротеина являются надежным индикатором исхода заболевания, позволяя делать прогноз с точностью 94,42% (Heller R. Prediction of survival odds in COVID-19 by zinc, age and selenoprotein P as composite biomarker / Redox Biol, 2020, 38:101764).

Сотрудники нескольких медицинских Университетов Индии также изучали клиническую значимость определения содержания цинка в сыворотке крови у пациентов с COVID-19. Если у здоровых людей этот показатель составляет 1058 мкг/л, то у пациентов с COVID-19 - 745 мкг/л, т.е. был в 1,42 раза ниже, причем у 57,4% больных он был ниже порогового значения, а это означает, что у таких пациентов был выраженный дефицит цинка. У пациентов с дефицитом микроэлемента риск развития различных осложнений был в 5,54 раз (!) выше, чем у больных с нормальным содержанием цинка. Так, частота острого респираторного дистресс-синдрома составляла у этих двух групп людей 18,5% и 9%, смертность 18,5% и 0%, соответственно. Больным с дефицитом цинка также достоверно чаще требовалась терапия кортикостероидами, они дольше пребывали в клинике (Jothimani D. COVID-19: Poor outcomes in patients with zinc deficiency / Int J Infect Dis, 2020 Sep 10;100:343-349).

Между тем, при всей значимости цинка как важнейшего элемента, способного предотвратить инфицирование коронавирусом и развитие тяжелого заболевания, дефицит этого минерала у населения Земли составляет в среднем 17,3%; даже в США, где чрезвычайно популярны различные биодобавки, этот показатель превышает 12%. Существует множество факторов, определяющих развитие этого дефицита - географические, социально-экономические, пищевые. Содержание цинка в организме резко снижается на фоне различных заболеваний, в том числе хронических вирусных инфекций, т.е. именно тогда, когда потребность в этом минерале резко возрастает; причем, дефицит усугубляется с возрастанием тяжести инфекции. Особенно подвержены дефициту цинка пожилые люди, субъекты с хроническими заболеваниями и хронические алкоголики, что значительно увеличивает их шансы на инфицирование. На усвояемость цинка из желудочно-кишечного тракта влияют некоторые продукты; например, животные белки улучшают его всасывание, тогда как фитаты (антипищевые факторы – антинутриенты, содержащиеся в зерновых продуктах), наоборот, блокируют. Рекомендуемая суточная норма цинка 11 мг для мужчин и 8 мг для женщин, но в периоды активной половой жизни эта доза у мужчин должна быть повышена до 30-70 мг. Надо ли говорит, что и в период пандемии COVID-19 норма эта доза должна быть повышена для всех категорий населения. Между тем, содержание цинка в продуктах не очень велико. Так, в 100 г лидера по этому показателю, арахисе, его содержится всего 3.27 мг, в говядине 3.24 мг, бобах фасоли 3.21 мг, желтке куриных яиц 3.1 мг. Причем, важно, что человек может получать достаточное количество цинка, но при этом в крови его содержание все равно будет ниже нормы. Этот парадокс обусловлен тем, что относительно низкую концентрацию свободного Zn2+ в клетках (в том числе недостаточную для проявления его противовирусного эффекта), поддерживают металлотионеины, семейство небольших металлсвязывающих белков. Такой механизм не позволяет подниматься концентрации минерала в клетках выше той, при которой он начинает играть роль внутриклеточного сигнала для апоптоза клетки (программируемой смерти, т.е. самоубийства); кроме того, клеточная мембрана сама противодействует связыванию клетки с цинком. В обычных условиях такой защитный механизм вполне оправдан, но вот на фоне вирусной инфекции он, увы, совершенно нежелателен. Для того, чтобы простимулировать доставку цинка в клетки, в клинике применяют лекарственные средства-ионофоры.

Насколько эффективно включение препаратов цинка в комплекс лечения больных COVID-19? В Школе Медицины Джорджа Вашингтона, США проведено ограниченное клиническое исследование препаратов цинка (в форме леденцов с содержанием минерала 23 мг) у мужчин и женщин в возрасте 41-65 лет с COVID-19. У больных был подтвержденный COVID-19 с соответствующей симптоматикой, но лечились они амбулаторно. Все они принимали препараты с цинком по несколько раз в день. У всех четырех пациентов наблюдалось значительное улучшение объективных и симптоматических показателей заболевания после одного дня терапии высокими дозами, что свидетельствует о том, что терапия цинком играла роль в клиническом выздоровлении. (Finzi E. Treatment of SARS-CoV-2 with high dose oral zinc salts: A report on four patients / Int J Infect Dis, 2020 Oct;99:307-309).

Таких работ было проделано немало и последний обзор о применении цинка в клинике составлен сотрудникам Австралии, Канады и США уже в декабре с.г.. Авторы проработали восемь баз данных и четыре регистра клинических испытаний в поисках контролируемых клинических испытаний, в ходе которых оценивалось применение цинка для профилактики и/или лечения COVID-19. Всего было обнаружено 1627 публикаций, из которых были отобраны по принципу качества 118; из них 32 посвящены профилактике, 78 лечению и 8 – комбинированному применению препаратов цинка. Минерал использовался в различных формах - назального спрея/геля, пастилок, жидкости, таблеток, внутримышечных инъекций. Результаты анализа этих работ показали, что цинк снижает риск инфицирования, продолжительность и тяжесть заболевания, особенно для групп риска по дефициту цинка, включая людей с сопутствующими хроническими заболеваниями и пожилых людей. Авторы считают, что оценка статуса цинка у людей с хроническими заболеваниями и пожилых людей очень целесообразна для выявления риска дефицита/недостаточности этого микроэлемента, что позволит оценить повышенный риск инфицирования, продолжительность и тяжесть заболевания (Arentz S. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review / Adv Integr Med, 2020 Dec;7(4):252-260).

Для повышения эффективности цинка как средства эффективности противовирусного лечения в схему терапии вводят ионофоры – препараты, активирующие транспорт цинка и повышающие его внутриклеточные уровни. Для этой цели в основном используют гидроксихлорохин, противовоспалительный препарат и иммуномодулятор, десятки лет используемый для лечения малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки. В Медицинском Центре Лангон, Нью-Йорк, США изучали влияние цинка, гидроксихлорохин либо комбинацию препаратов на показатели внутрибольничной смертности пациентов с COVID-19, поступивших в четыре больницы Нью-Йорка в период с 10 марта по 20 мая 2020 г. Всего было привлечено 3473 взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом заболевания в возрасте в среднем 64 года, 56% мужчин. Из них 1006 (29%) получали к стандартной терапии дополнительно цинк в форме цинка сульфата в дозе 220 мг (содержание цинка 50 мг) один или два раза в день или гидроксихлорохин либо сочетание обоих препаратов. У не получавших эту комбинацию смертность составила 17%, у получавших - 12%, т.е. смертность у них была на 24% ниже. Причем, ни цинк, ни гидроксихлорохин в отдельности на показатель смертности не влияли (Frontera J. Treatment with Zinc is Associated with Reduced In-Hospital Mortality Among COVID-19 Patients: A Multi-Center Cohort Study / Res Sq, 2020, rs.3.rs-94509).

В ходе еще одного подобного исследования у госпитализированных пациентов с COVID-19 изучалось применение у сульфата цинка в качестве дополнения к антибиотику азитромицину и ионофору гидроксихлорохину. Реанимация потребовалась 15,7% пациентам, не получавшим цинк и 9,2% из тех, кому этот минерал назначали, искусственная вентиляция легких – 11,9 и 7,1%, соответственно. У получавших на 53% возросла частота выписки домой в хорошем состоянии и в 2 раза снизилась частота смертельных исходов (Carlucci P. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients / J Med Microbiol, 2020, 69 (10):1228-1234).

Целесообразность применения гидроксихлорохина в комплексе лечения госпитализированных больных с COVID-19 обсуждается и последних Российских рекомендациях по лечению этого заболевания (Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8 (03.09.2020). 227 с.)

Итак, цинк, как важнейший минерал-иммуномодулятор, абсолютно необходим как для профилактики COVID-19, так и для повышения эффективности его лечения. Поскольку с обычным рационом получать необходимое количество этого минерала весьма проблематично, то вполне целесообразно восполнить его дефицит с помощью недорогих и доступных биодобавок с цинком, а лучше с его комбинациями с другими витаминами и минералами, также обладающими иммуномодулирующими свойствами.