Рак толстого кишечника и микробиота

Клетчатка для микробиоты толстого кишечника

Основная функция пребиотиков – ферментироваться в нижних отделах толстого кишечника под действием некоторых бактерий с образованием комплекса биологически активных соединений, важнейшими из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) - пропионовая, уксусная и масляная (бутират). Функции КЦЖК в организме очень разнообразны, и, в том числе, они способны проявлять антиканцерогенный эффект.

Целесообразность применения у пациентов с раком толстого кишечника клетчатки-пребиотиков для контроля гомеостаза микробиоты толстого кишечника, т.е. определенных качественных и количественных показателей полезных микроорганизмов и поддержания высокого уровня КЦЖК обсуждают в своем обзоре сотрудники Института Питания и здоровья, Эльда, Испания. Авторы его считают, что микробная экосистема кишечника играет жизненно важную роль в профилактике РТК и противоопухолевом ответе организма посредством модуляции иммунной системы и производстве определенных КЦЖК. Авторы обзора обсуждают перспективы персонализированной модуляции микробиоты кишечника с целью снижения риска развития РТК у конкретных субъектов, повышения эффективности его лечения и снижения побочных эффектов химиотерапии с помощью так называемых микроэкологических средств - пре-, про- и симбиотиков и/или диетологического вмешательства. В качестве пребиотиков они считают перспективными в первую очередь олиго- и полисахариды, и безусловную пользу для пациентов с диагнозом РТК видят в растительных диетах, обогащенных клетчаткой различных видов (Madrigal-Matute J. Colorectal Cancer and Microbiota Modulation for Clinical Use. A Systematic Review / Nutr Cancer, 2023;75(1):123-139).

Действительно, во многих работах доказана взаимосвязь между содержанием КЦЖК в толстом кишечнике и риском развития РТК. Сотрудники Университета Сиднея, Австралия написали систематический обзор и провели метаанализ работ по данному вопросу. После проработки баз данных Medline, Embase и Web of Science с момента их создания до 29 июня 2022 года были отобраны 23 исследования. По данным 70,4% этих работ, у лиц с минимальным уровнем как суммы КЦЖК, так и каждой из них в отдельности, риск развития рака оказался выше в среднем в 2,02 раза, а заболеваемость у этих людей была выше на 55% по сравнению со здоровыми людьми, т.е. теми субъектами, у кого содержание КЦЖК было в норме. Кроме того, результаты 66,7% исследований показали, что у пациентов с РТК по сравнению со здоровыми людьми в толстом кишечнике значительно ниже содержание уксусной (на 39%) и масляной кислоты (на 58%) (Alvandi E. Short-chain fatty acid concentrations in the incidence and risk-stratification of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis / BMC Med 2022, 20, 323).

Роль масляной кислоты

Причем, большинство исследователей из всех КЦЖК первостепенную роль отводят масляной кислоте (бутирату). Обзор на эту тему написан сотрудниками Университета Монреаля, Канада. В толстой кишке бутират является основным энергетическим субстратом для здоровых колоноцитов – клеток слизистой оболочки кишечника, обеспечивая им оптимальные условия жизнедеятельности и поддерживая способность активно восстанавливаться. Раковые клетки отличаются от здоровых колоноцитов тем, что энергию получают в основном за счет гликолиза – одного из основных путей окисления глюкозы, состоящего из цепи последовательных ферментативных реакций, конечным результатом которых является запасание энергии в форме АТФ и НАДH. Процесс этот протекает в раковых клетках очень интенсивно; при этом эффективность использования ими КЦЖК, в первую очередь, масляной, крайне низка. Такая специфика метаболизма раковых клеток используется для разработки противоопухолевых препаратов, проявляющих свойства ингибиторов гликолиза непосредственно в кишечнике. Показано, что бутират заметно подавляет транспорт глюкозы и, соответственно, гликолиз в клетках РТК за счет снижения эффективности специфической мембранной транспортной системы для глюкозы GLUT1. Бутират также контролирует барьерную функцию кишечника, усиливая выработку слизи и укрепляя так называемые «плотные контакты» (ZO), т.е. соединения между клетками эпителия, благодаря которым он сохраняет непроницаемость для проникновения крупных молекул из полости кишечника. В случае нарушения целостности кишечного барьера развивается феномен «дырявого» или «текучего» кишечника и такие молекулы, играющие роль антигенов, попадают в кровяное русло, где вызывают явления эндотоксемии и хронического вялотекущего воспаления, провоцирующего раковый процесс. Наконец, бутират также проявляет и прямой противоопухолевый эффект по отношению к клеткам РТК, который обусловлен его ингибирующим воздействием на ферменты гистондеацетилазы (ГДАЦ). Эти ферменты в норме осуществляют удаление ацетильной группы из молекул гистонов - белков ядер клеток, которые участвуют в упаковке нитей ДНК в ядре и регулируют такие ядерные процессы, как транскрипция, репликация и репарация, т.е. все процессы функционирования ДНК. В результате ГДАЦ играют важную роль в регуляции экспрессии (проявления) многих генов. Нарушение работы ГДАЦ приводит к развитию многих заболеваний, в том числе злокачественным опухолям, поэтому ингибиторы этих ферментов имеют важное практическое применение в онкологии. В настоящее время идентифицированы ряд соединений с такой активностью, к которым относятся как достаточно сложные комплексы, выделенные из бактерий и грибов, так и простые молекулы, в том числе бутират. Поскольку раковые клетки существуют в основном за счет продуктов гликолиза, а бутират для их энергообеспечения не используется, то в кишечнике происходит накопление этой кислоты, которая эффективно подавляет ГДАЦ, предупреждая процесс их размножения. И, наконец, недавние исследования показали, что бутират улучшает заживление тканей толстой кишки после операции, особенно в месте соединения концов толстой кишки (анастомоза), что крайне важно в случае хирургической резекции РТК (Hajjar R. The role of butyrate in surgical and oncological outcomes in colorectal cancer / Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2021, 320: G601–G608).

Сотрудниками Университета Пекина, Китай, описывается еще один противораковый механизм действия масляной кислоты. Бутират способен подавлять эффективность работы генов, контролирующих синтез так называемых G-белков, которые участвуют в передаче сигналов в клетках и регулируют их размножение. Некоторые мутации могут приводить к постоянной активации этих белков, что нарушает регуляцию деления клеток, развитию опухоли и процессу метастазирования. Такие мутации идентифицированы в 20-25% опухолях человека. Кроме того, бутират значительно повышает химиотерапевтическую эффективность такого распространенного цитостатика, как 5-фторурацил в отношении колоноцитов, пораженных опухолевым процессом, усиливая разрушающее воздействие препарата на их ДНК (Geng H. Butyrate Suppresses Glucose Metabolism of Colorectal Cancer Cells via GPR109a-AKT Signaling Pathway and Enhances Chemotherapy / Front. Mol. Biosci. 2021, 8: 634874).

Противоопухолевая активность бутирата была продемонстрирована во многих экспериментах. Так, онкологи из Университета Венджу, Китай изучали влияние соли этой кислоты бутирата натрия на клетки РТК и здоровые колоноциты. Бутират натрия избирательно подавлял рост и миграцию только опухолевых клеток и индуцировал в них апоптоз. Кроме того, это соединение повышало в раковых клетках содержание активных форм кислорода, индуцируя окислительный стресс; этот эффект был обусловлен подавлением активности тиоредоксина-1 – белка, играющего важную роль в регуляции окислительно-восстановительного потенциала клетки и передаче сигнала (Wang W. Sodium Butyrate Selectively Kills Cancer Cells and Inhibits Migration in Colorectal Cancer by Targeting Thioredoxin-1 / Onco Targets Ther. 2020; 13: 4691–4704).

Ученые из Университета Мино, Португалия, полагают, что в процессе индукции и развития РТК состав микробиоты толстой кишки изменяется от профиля нормобиоза к дисбактериозу, препятствуя выработке КЦЖК. Известно, что каждая из таких кислот проявляет индивидуальные эффекты, но при этом также участвует во многих биологических процессах. Поэтому, как здоровые колоноциты, так и трансформированные клетки толстой кишки подвергаются воздействию КЦЖК одновременно, и этот их комбинированный эффект до сих пор неизвестен. Авторы работы попытались изучить эффекты КЦЖК как отдельно, так и в комбинации, используя математическую модель для прогнозирования ожидаемых результатов. В итоге они выяснили, что все КЦЖК, а не только масляная (бутират), в отдельности или в комбинации в физиологических пропорциях, присутствующих в толстой кишке человека, оказывают селективное противораковое действие, подавляя образование колоний и пролиферацию клеток, усиливая апоптоз, нарушая энергетический метаболизм. Причем, впервые удалось показать, что все КЦЖК специфичны в отношении клеток РТК (Gomes S. Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids: New Road in Colorectal Cancer Therapy / Pharmaceutics, 2022, 14 (11): 2359).

Группа ученых из США и Германии в своем обзоре обсуждают результаты клинических испытаний применения пре- и пробиотиков, а также пробиотической пищи (йогуртов) в качестве инструментов коррекции дисбиоза толстого кишечника с целью профилактики колоректального канцерогенеза. Авторы обзора проанализировали 10 эпидемиологических и клинических исследований с участием людей старше 18 лет без исходных желудочно-кишечных заболеваний. В качестве пребиотиков использовались инулин, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, изомальтоолигосахариды и β-глюканы. Пробиотики включали бактериальные штаммы Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Pediococcus, Leuconostoc и Escherichia coli. Также были изучены синбиотические добавки, смесь как пребиотических, так и пробиотических добавок, и йогурт. В ходе исследований оценивалось влияние всех этих препаратов и продуктов на развитие РТК, колоректальные аденомы, изъязвления слизистой оболочки. К сожалению, авторы обзора не считают убедительными данные, что добавки с пребиотиками или пробиотиками значительно снижают частоту возникновения РТК, хотя по поводу профилактики доброкачественных аденом результаты были более убедительные. (Kim C. The Impact of Prebiotic, Probiotic, and Synbiotic Supplements and Yogurt Consumption on the Risk of Colorectal Neoplasia among Adults: A Systematic Review / Nutrients, 2022, 14 (22): 4937).

В то же время, в обзоре, представленном сотрудниками Университета Рис, Хьюстон, США, в котором обсуждается противоопухолевую активность пектинов, указывается в первую очередь на их свойства пребиотиков и способность продуцировать в первую очередь масляную кислоту (бутират). В этом отношении применение пектинов считается весьма перспективным в комплексе химиотерапии ряда злокачественных опухолей, в том числе РТК. (Ornelas A. Anti-Cancer Pectins and Their Role in Colorectal Cancer Treatment / Onco Therapeutics, 2022, 9).

Итак, применение клетчатки-пребиотиков эффективно для профилактики и контроля роста РТК в значительной степени благодаря способности продуцировать биологически активные соединения - короткоцепочечные жирные кислоты. Но реакция каждого конкретного пациента на такое вмешательство в микробиоту его кишечника абсолютно индивидуальна. Соответственно, ключом к успешному клиническому лечению РТК у конкретных больных может явиться разработка персонализированной микробиомной терапии.