Перейти к основному содержимому

Рак толстого кишечника и пектины

В 1825 году французский химик и фармацевт Анри Браконно (Henri Braconno), специалист по извлечению активных компонентов из растений, первым открыл гетерополисахариды с гелеобразующими свойствами, которые он назвал пектиновой кислотой или просто пектинами.

Профессор Удинцев         2139     

Рак толстого кишечника и пектины

Что такое пектины

Эти соединения представляют собой семейство сложных полисахаридов, которые в больших количествах содержатся в стенках растений. Основная их роль заключается в том, чтобы придавать растениям механическую прочность, поддерживать внеклеточную водную фазу путем впитывания и обеспечивать защитный барьер от внешней среды. Пектины представляют собой семейство ковалентно связанных полимеров, богатых галактуроновой кислотой, но точная химическая структура этих соединений все еще обсуждается.

До настоящего времени из растительных стенок были выделены четыре основных пектиновых полисахарида, структура которых была идентифицирована - гомогалактуронан, рамногалактуронаны-I и II и ксилогалактуронан. Каждый из них может расщепляться до более простых молекул - различных пектиновых олигосахаридов, обладающих потенциальными противораковыми свойствами. Механизмы подобного действия этих олигосахаридов обсуждают в своем недавнем обзоре онкологи из Швеции и Бразилии.

Эффект пребиотиков у пектинов

Пектины в основном используются в качестве желирующих агентов в пищевой и фармацевтической промышленности и медицине. У человека пектин как представитель клетчатки-пребиотиков не расщепляется ферментами в тонком кишечнике, а ферментируется микроорганизмами толстого кишечника. Благодаря своей очень сложной структуре пектины проявляю множество различных видов биологической активности. Пектины сохраняют свои гелеобразующие свойства в пищеварительном тракте, поэтому они замедляет пищеварение, а также способны снижать уровень холестерина в крови и стимулировать выделение липидов и токсичных элементов, таких как мышьяк или кадмий, которые пектины связывают, образуя хелатные соединения.

Эффект пребиотиков у пектинов проявляется в том, что они способствуют росту полезных микроорганизмов в толстой кишке (например, бифидо- и лактобактерий), но замедляют рост патогенных бактерий. Пектины также обладают антибактериальной активностью против некоторых агрессивных и рецидивирующих бактериальных инфекций. Противоопухолевая активность пектинов известна уже несколько десятилетий и проявляется благодаря антиоксидантным и противовоспалительным свойствам пектинов, которые позволяют регулировать многие сигнальные пути, участвующие в процессе канцерогенеза за свет индукции явлений апоптоза и предотвращении прогрессирования рака. Кроме того, пектины проявляют иммуномодулирующее действие, тем самым также контролируя развития РТК и процесс его метастазирования. Но механизмы действия конкретных олигосахаридов с определенной степенью полимеризации или очищенные полимеры пока еще плохо изучены (Donadio J. Effects of pectins on colorectal cancer: targeting hallmarks as a support for future clinical trials / Food Funct, 2022, 13 (22):11438-11454).

Противоопухолевые эффекты пектинов

В ряде работ показано, что различные способы модификации пектинов усиливают их противоопухолевые эффекты. Так, сотрудники Университета Намур, Бельгия разработали технологии таких биоактивных пектинов, модифицированных в результате изменения кислотности среды или нагревания (Leclere L. Anti-cancer activities of pH- or heat-modified pectin / Front. Pharmacol., 2013, https://doi.org/10.3389).

В Университете Ксинксианг, Китай. Пектин разработана технология повышения биодоступности пектина и превращения его в высоко биоактивную форму модифицированных пектиновых фрагментов с низкой молекулярной массой и малой степенью этерификации. Такие формы новых пектинов приобретали способность ингибировать рост опухоли, вызывая апоптоз, а также подавляли процесс метастазирования. Кроме того, такой пектин являлся подходящим носителем для систем доставки противораковых препаратов благодаря большому количеству модифицируемых функциональных групп и особым физико-химическим свойствам (Zhang W. Pectin in cancer therapy: A review / Trends in Food Science & Technology, 2015, 44, 2, 258-271).

Недавний обзор о противоопухолевых свойствах модифицированных пектинов по отношению к РТК представлен сотрудниками Университета Антофагаста, Чили. Авторы его проанализировали специальную литературу за последние 11 лет, представленную в четырех базах данных, отобрав 16 статей. Большинство исследований были классифицированы как высококачественные и их результаты свидетельствуют о хороших перспективах применения модифицированных пектинов для лечения РТК в комплексе химиотерапии, хотя требуется проведение обширных клинических исследований (Pérez-Loyola M. Modified pectins with activity against colon cancer J. Pharm. Pharmacogn. Res., 2022, 10, 4, 616-651).

Онкологи из Технологического Университета MARA, Селангор, Малайзия рассматривают пектины как перспективные системы для адресной доставки применяемых перорально противоопухолевых препаратов, применяемых для лечения РТК. Такие системы позволят повысить биодоступность лекарства в целевом месте, снизить его дозу, тем самым уменьшая побочные эффекты. Пектины в этом отношении весьма перспективны, поскольку они претерпевают минимальную деградацию в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а избирательно перевариваются микрофлорой толстой кишки, адресно высвобождая лекарства именно там. Таким образом, пектины весьма перспективны в качестве матриц для создания новых систем доставки противоопухолевых препаратов. Одно из таких соединений, пектинат кальция, является самым приемлемым по ряду причин. Во-первых, сшивание пектина ионами кальция в матрице полностью предупреждает высвобождение лекарства в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, позволяя доносить его до толстого кишечника. Далее, носитель, состоящий из нескольких частиц, имеет более медленный транзит и более длительное время контакта для действия лекарства в толстой кишке, чем однокомпонентная лекарственная форма. И, наконец, как пектин, так и кальций, будучи диетологическими факторами, имеют показания для снижения тяжести РТК (Wong T. Pectin Matrix as Oral Drug Delivery Vehicle for Colon Cancer Treatment /AAPS PharmSciTech, 2011, 12, 201–214)

Ученые из Университета штата Мэриленд, США рассматривают значимость пектинов с точки зрения их способности детоксицировать тяжелые металлы, канцерогены и онкогены. Эти эффекты выявлены по отношению к факторам, индуцирующим не только РТК, но и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, печени, легких, меланомы и множественных миеломных раков (Niture S. Plant Pectin: A Potential Source for Cancer Suppression / American Journal of Pharmacology and Toxicology, 2013, 8 (1): 9-19).

Сотрудниками нескольких Университетов Италии в рамках исследования PrebiotiCa изучена способность предупреждать развитие РТК таких видов клетчатки-пребиотиков, как фруктанов инулинового типа, фруктоолигосахаридов (ФОС) и галактоолигосахаридов. Авторы использовали данные многоцентрового исследования случай-контроль, проведенного в Италии и включавшего 1953 гистологически подтвержденных случаей РТК и 4154 больничных контролей. Прием галактоолигосахаридов был обратно пропорционален риску развития РТК и у самых больших потребителей таких представителей этой группы полисахаридов, как раффиноза он был ниже на 27%, а для стахиозы – ниже на 36%, причем, по отношению к раку толстой кишки, чем прямой кишки. А вот для фруктанов инулинового типа и фруктоолигосахаридов защитной роли не обнаружено. Напомним, что галактоолигосахариды содержатся в молочных продуктах (молоке, кефире, ряженке), овощах и фруктах топинамбуре, сое, репчатом луке, чесноке, зелени одуванчика, спарже, ржаных отрубях, бананах. (Turati F. Association of prebiotic fiber intake with colorectal cancer risk: the PrebiotiCa study / Eur J Nutr, 2022, doi: 10.1007/s00394-022-02984-y).

Новые механизмы действия пектинов как средств для лечения РТК, обсуждают сотрудники нескольких Университетов США. Так, они способны избирательно регулировать окислительный стресс, подавляя его в клетках здоровых тканей и, наоборот, повышая выработку активных форм кислорода в раковых клетках, вызывая их гибель. Благодаря своей химической структуре пектин также ингибирует белок галектин-3, который, по данным сотрудников СибГМУ (Томск), является маркером неблагоприятного (агрессивного, метастазирующего) течения РТК. Пектины также повышают чувствительность к обычным препаратам для лечения РТК, снижая выраженность побочных эффектов и предупреждая развитие лекарственной устойчивости (Ornelas A. Anti-Cancer Pectins and Their Role in Colorectal Cancer Treatment / Onco Therapeutics, 2022, 9, 2, 43-55)

Пектины не только проявляют самостоятельные противоопухолевые эффекты, но и способны повысить активность ряда известных противораковых препаратов. Так, группа онкологов из нескольких Медицинских Университетов Польши обсуждает перспективы применения пектинов для повышения избирательности действия известного противоопухолевого препарата Иринотекана, широко используемого при лечении РТК. Показано, что состав и ферментативная активность микробиоты толстой кишки могут существенно влиять на эффективность химиотерапии этим препаратом. В кишечнике под действием фермента бактериальной β-глюкуронидазы происходит превращение лекарственного метаболита Иринотекана – его глюкуронида (SN-38G), за счет которого он и проявляет противоопухолевую активность, обратно в его исходную форму (SN-38), которая обладает очень высокой кишечной токсичностью. Ферментативно экстрагированный яблочный пектин весьма успешно тормозит этот процесс, снижая токсичность Иринотекана, но сохраняя его противоопухолевую активность по отношению к клеткам РТК. Кроме того, и сам пектин снижал жизнеспособность опухолевых клеток, индуцируя их апоптоз и увеличивая внутриклеточную выработку активных форм кислорода – развивающийся окислительный стресс также снижал жизнеспособность раковых клеток. Таким образом, такой пектин усиливал цитотоксическое и проапоптотическое действие Иринотекана, проявляя с этим препаратом синергический эффект. И, наконец, пектин проявлял выраженное противовоспалительное действие, предотвращая адгезию (слипание) инвазивного штамма бактерий кишечной палочки E. coli с раковыми клетками толстой кишки, что защищало их от химиотерапии (Palko-Łabuz A. Newly Obtained Apple Pectin as an Adjunct to Irinotecan Therapy of Colorectal Cancer Reducing E. coli Adherence and β-Glucuronidase Activity / Cancers 2021, 13 (12), 2952).

Онкологи из Университета Вагенинген, Нидерланды выявили у пектинов способность повышать эффективность химиотерапии РТК противоопухолевым антибиотиком доксорубицином. Этот эффект обусловлен тем, что пектины связывают и ингибируют определенные рецепторы (толл-подобные рецепторы 2, TLR2), в результате специфически ингибируя провоспалительный путь. Этот эффект наиболее выражен у пектинов, имеющих низкую степень метилэтерификации. Такие пектины взаимодействует с TLR2 за счет электростатических сил. Причем, этот эффект не зависят от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), продуцируемых микробиотой кишечника (Sahasrabudhe N. Dietary Fiber Pectin Directly Blocks Toll-Like Receptor 2-1 and Prevents Doxorubicin-Induced Ileitis / Front Immunol, 2018, 9: 383).

Химики из Национального Института Естествознания, Индонезия разработали технологию повышения избирательности действия цитостатика 5-фторурацила (5-ФУ), широко применяемого в клинике для лечения РТК. Недостатком его являются многочисленные побочные эффекты. Авторы работы создали транспортную форму 5-ФУ, связав его с пектином и хитозаном (полисахаридом животного происхождения). Такая форма приобрела свойства более плотно адгезироваться (контактировать) со слизистой оболочкой толстого кишечника в месте его поражения опухолевыми клетками. В эксперименте было показано, что полученный препарат проявил селективную токсичность по отношению к опухолевым клеткам (Liko A. In vitro evaluation of pectin-based drug delivery system for colorectal cancer-targeted drug delivery / Indonesia International Institute for Life Sciences, 2021, Series/Report no.: BM 21-013;T202109065).

Таким образом, пектины – это чрезвычайно перспективная группа клетчаток, обладающих обширным спектром биологических эффектов, позволяющих использовать их для профилактики рака толстого кишечника и повышения эффективности его лечения.


Вся продукция фабрики в интернете

Покупайте не выходя из дома!



1 / 5    голос - 1

Вам может быть интересно